Der Aufbau des Spiels wurde überschattet, als Eintracht Frankfurt-Fans mit der Polizei zusammengestoßen sind, nachdem sie trotz eines Verbots für das zweite Spiel der letzten 16 in Neapel angekommen sind. Sobald das Spiel begann, war es jedoch die Besucher, die den ersten bemerkenswerten Versuch unternahmen, als Rafael Borre in der 10. Minute knapp daneben köpfte. Doch danach übernahm Napoli die Kontrolle. Der elektrisierende Khvicha Kvaratskhelia war in der ersten Halbzeit die Hauptbedrohung, als er sich in der 19. Minute durch die Frankfurter Abwehr schlängelte und seinen Schuss aus spitzem Winkel vom gegnerischen Torhüter Kevin Trapp parierte. Kvaratskhelia kam drei Minuten vor der Pause erneut nahe an das Tor heran, wurde aber erneut von Trapp gestoppt.
Auf der Zielgeraden der ersten Halbzeit grub Matteo Politano eine Flanke von rechts aus und Osimhen köpfte den Ball kraftvoll am Torwart vorbei ins Tor. Nach der Pause, als das Spiel bereits so gut wie entschieden war, konnte Napoli mehr von der Angriffskraft zeigen, die ihnen in dieser Saison so viel Erfolg gebracht hat. Nach guter Vorarbeit von Di Lorenzo auf der rechten Seite war Osimhen in der Nähe des langen Pfostens bereit zu vollenden, indem er sich streckte. Das Tor war Napolis 24. in der diesjährigen Champions League, was sie zum torgefährlichsten Team des Wettbewerbs machte. Als Djibril Sow in der 64. Minute Zielinski mit einem ungeschickten Foul im Strafraum zu Fall brachte, verwandelte der polnische Mittelfeldspieler den Elfmeter ruhig, um es 25 zu machen. Frankfurt hatte die Chance, das Spiel vor dem Elfmeter etwas nervöser zu machen, aber Daichi Kamada scheiterte aus kurzer Distanz. Napoli war somit in der Lage, die letzten dreißig Minuten zu genießen, als sie den gemeinsam größten Sieg eines italienischen Teams in den K.o.-Stadien der Champions League erzielten und sich somit neben den Serie A-Rivalen Inter und AC Mailand für das Viertelfinale qualifizierten.